性发育异常疾病的诊断流程
名19岁的大学生，收进了病房，诊断是原发性闭经（我们把超过16岁，从来没有过月经来潮的女孩，诊断为原发性闭经）。
她来到医办室，是一个典型的大美女：高挑的个子，披肩的秀发，似乎散发着淡淡的清香。大眼睛，白皮肤，炫目的笑容，极富曲线的身材......真是一枚秀色可餐的尤物！如果拍一部写真，她完全可以满足宅男们的所有想象。
她大方礼貌地朝我欠了欠身，注视着我，冲我说：“您好！”。说完，眼神还落在我的脸上，似乎在等待着我的回应。
我脸皮很薄，被美女注视经常会不好意思。赶紧微笑了一下，回应：“你好！”。
当我翻开病历资料，看到染色体报告，立刻惊呆了。
染色体核型分析：46，XY！
这不是个男的吗？他？...她？...从泰国回来的？
TA到底有什么问题？
看着她的性激素化验报告：雌激素、孕激素、雄激素、卵泡刺激素、*体生成素，这些性激素完全不是一个女人的样子；
睾酮（男性激素）水平竟然高达18.1nmol/L，这完全是成年男子的水平！
可眼前的这位，分明是位大美女！
她五官精致、长发秀密，红润的嘴唇映衬在白嫩的脸蛋儿上；乳房不能说高耸但至少还算挺拔；圆翘的臀部、纤细的腰身，全都散发着女人的魅力。
如此凸凹有致的曲线，很难让人想到，血液循环中内有着男人一样的激素水平！
经过详细地体格检查
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外阴是明显的女人模样，但是阴毛稀疏，而且颜色很浅。
现代的年轻女人，没有阴毛的并不少见。很多年轻的少妇为了美观或增强性体验，往往会剃掉自己的阴毛，几乎每次门诊都能够见到。
只不过，她的阴毛颜色浅淡、分布稀疏，这不可能是人为的。
阴道口很窄很小，探针进去只有5cm长，里面即是盲端。这表明，她的阴道上段没有发育，仅仅发育出了阴道下段。
检查胸部，丰满的乳房，乳头突起于中央，但乳晕较浅。若不仔细看，这与一般成年女性并无分别。只不过，腋下没有看到明显的腋毛。
通过肛门，我们进行了盆腔检查。
一般来说，身材不错，腰身很瘦的女孩，我们完全可以通过“阴道或直肠-腹部”双合诊检查，清楚地触摸到子宫以及子宫旁的卵巢轮廓。
但是，经过反复地检查，我们却一无所获。B超扫描也没有发现子宫、输卵管和卵巢。
检查双侧腹股沟和外阴，没有发现任何包块和皮下的凸起。之所以会探查腹股沟和外阴，是因为考虑到如此高的雄激素水平，需要探查是否会存在异位的睾丸。
我们仍然不甘心，毕竟睾丸也可以隐匿在腹腔内，我们又对她做了盆腔的核磁共振检查，这时探查到了包块，做了腹腔镜手术，证实隐匿的包块就是——睾丸！
综合分析了这位“美女学生”的症状、体格检查、化验数据以及染色体核型，我们当时诊断为：
男性假两性畸形，完全型雄激素不敏感综合征。
“两性畸形”，这个名字不太友好
不得不说，这一诊断，实在让我有些怜香惜玉！
毕竟，黑体加粗、标注着诊断名称的报告，将会直接交到她的手中。我不知道女孩在拿到医生出具的一纸判决时，会是一种什么样的心情。
当时我也不知道，是否还有更好的表述，来定义、归纳、描述这些发育性异常的科学事实。只能自我安慰：现在不再像以前那样称呼“阴阳人”了，至少还算有点儿进步了。
后来，我很高兴的听说，这些疾病的名称改了，改成：
“46、XY，性发育异常疾病（性别分化异常，完全型雄激素不敏感综合征）”。
虽然冗长，但是至少有一点好处，它避免了“男性”、“假两性”、“畸形”这些令人不快或有歧视含义的字眼。
多少年来，具有这种发育疾病的孩子一直以为自己是女儿身。你现在突然告诉人家：
你其实是一名“男性”，不过却是一种“两性”人，还是“假”的两性人（连这都不是“真”的），并且还具有“畸形”。
这实在是太让人难以接受了！
“两性畸形”名称，为什么要改掉？
第一个原因，当然是社会文明程度的进步了。
“罪犯”在判决之前，如今已改称“犯罪嫌疑人”了；
“留学生”不再称呼“外国学生”，而叫做“国际学生”；
“残疾人”，改称为“残障人士”。
医学术语，也不能仍然停留在以前那种过于直接的阶段，当然要更加人性化！
对残疾人，说“聋子”、“哑巴”、“瘸子”太不文明；说“残疾人，聋哑人”甚至都显得过于唐突。更合适的正式称呼是“语言/听力/行动障碍人士”，口语则可以用“这个人说话/听声/走路不太利索”。
第二个原因，医学对这些疾病的认识也加深了。
既往的诊断分为3大类
（1）女性假两性畸形；
（2）男性假两性畸形；
（3）生殖腺发育异常，包括真两性畸形、生殖腺发育不全（混合型和单纯型）。
医学生在初学的时候，看到这几个名字，往往立刻就晕了。
真的、假的、男的、女的、单纯的、混合的......一片混乱。一生气，就关上书，玩王者荣耀去了。
其实，只要理解了这个诊断名称背后的逻辑，一点儿也不难！
在以往，一名患者是男性还是女性，是通过TA拥有卵巢还是睾丸来判定的。
1.如果一个人有卵巢，那么他/她就是女性；
如果她同时具有男性内外生殖器的一些特征，比如具有发育不良的阴茎（或是肥大的阴蒂）、双侧阴唇彼此融合较多等；
就诊断为女性假两性畸形。
2.如果一个人有睾丸，那么他/她就是男性；
如果她同时具有女性内外生殖器的一些特征，比如具有女性的第二性征、女性的外阴，甚至体内存在输卵管和子宫；
就诊断为男性假两性畸形。
3.如果一个人身体内同时具有卵巢和睾丸，并经过病理诊断证实；这个人就诊断为真两性畸形。
这时，内生殖器和外生殖器，可能具有各种男女生殖器官混合的情况。
4.如果一个人，不管ta有卵巢还是睾丸，只要其性腺（卵巢或睾丸）没有充分地发育，自然在功能上就会打折扣，内外生殖器就会表现出各种异常；
这时就可以诊断生殖腺发育不全。
如果生殖腺完全没有发育，就是单纯型；
如果发育了一点儿，但没有充分发育，就是混合型。
细心地读者已经发现，在这个分类里，完全没有考虑染色体核型的情况。这个分类，是在现代医学出现之初，染色体核型分析普及之前，基于
（1）病理组织技术对性腺（睾丸或卵巢）的判断；
（2）对内外生殖器形态以及第二性征的表型观察；
所进行的分类,迭代后的诊断也分为3大类：
（1）46,XX性发育异常
进一步分为两大类：46，XX性别决定异常；46，XX性别分化异常；
（2）46,XY性发育异常
进一步分为两大类：46，XY性别决定异常；46，XY性别分化异常；
（3）性染色体改变的性发育异常。主要包括两种：
45，XO性发育异常疾病（Turner综合征）；
47，XXY性发育异常疾病（Klinefelter综合征）
从这些名称，一眼就可以看出和前面的分别，它引入了2个新的概念：
（1）染色体鉴定的结果
（2）“性发育异常”的概念，包括性别决定和性别分化这两个部分。
第三个原因，我们应该尊重这些个体对他们/她们个人的性别选择。
性别的决定和分化，是先后两个连续的阶段
1、性别决定
胚胎期原始的生殖系统是由哪些部分构成？
一对性腺：每一个人在胚胎的早期，都有一对处于未分化状态的原始性腺。这对性腺具有双向发育的潜能，在特定条件的影响下，可以发育成卵巢或是睾丸。
两对管道：1对午非管和1对苗勒管。一个可发育成男性生殖系统、另一个可发育成女性生殖系统。
一个凹陷：这时在胚胎原始生殖系统的最下端存在一个凹陷，也叫做泌尿生殖窦。这个部分将发育成未来的男性和女性的外阴。
这个时候，如果胚胎具有46，XX染色体，原始的性腺一般将会发育成卵巢；而具有46，XY染色体的胚胎，未分化的性腺就会发育成睾丸。
这种由不具有分化潜能的性腺，发育成睾丸或是卵巢的过程，就叫做性别决定（SexDetermination）。
这个过程，在怀孕的第8周即已完成。
2、性别分化
当胚胎的性别决定之后，睾丸和卵巢产生的物质就会不同。这样，就会影响上面提到的2对管道和1个凹陷的进一步分化。
男性睾丸所分泌的物质，决定了下一步的性别分化。
比如，睾丸分泌的睾酮，就能促进Wolffianduct（“午非管”）的发育，转变为男性的内生殖器管（附睾、输精管、精囊）；
同时，睾酮经过5alpha还原酶的作用，将产生Dihydrotesterone（双氢睾酮）。双氢睾酮具有比睾酮更强的雄激素活性，它负责促进男性外生殖器的发育（阴茎、阴囊）；
可是，原始胚胎中将要发育成女性生殖系统的Mullerianduct（苗勒管）仍然存在啊，这可怎么办？
睾丸还会分泌出另一种非常关键的物质——抗苗勒激素（Anti-mullerianhormone,AMH）。
这种激素的产生，能够促使苗勒管退化。因此，在男性新生儿的体内，一般看不到任何女性生殖器管的痕迹。
睾丸还会产生一种物质，叫做胰岛素样肽3（Insulin-likepeptide3,INLP3）。
在这种INLP3物质的作用下，睾丸可以从原始性腺所处的腹腔位置通过腹股沟管降到阴囊内，形成了男人睾丸游离于体外的模样。
而女性生殖系统的性别分化过程，则是一种相对默认的状态。
如果没有睾酮的作用，午非管则会退化，同时泌尿生殖凹陷则会发育出阴蒂、阴道、大小阴唇这些女性外生殖器的结构；
同样，由于没有睾丸来分泌抗苗勒激素（AMH），苗勒管则开始发育，从发产生了输卵管、子宫以及阴道上1/3等结构。
正因为女性生殖系统，在性别分化上的这种看似默认的状态，有学者就认为，女性是人类进化过程中的一种过渡的进化形式，而更高级的进化阶段是男性。
新诊断系统的第一个大类：
那些具有Y染色体的“女人”
一、46,XY性别决定异常
既然是性别决定异常，这就表明出现胚胎细胞中的Y染色体，本应能发育出功能良好的睾丸。
但是，在发育成睾丸的过程中，出现了某些问题，造成了睾丸发育不良。最终，形成了这一类的疾病。
再次强调，这一类疾病的出现是因为睾丸的发育不良形成的。发育不良的睾丸无法产生足够的睾酮、抗苗勒激素以及ILP3，形成了各种畸形的样子。
（1）46,XY性腺发育不良
XY性腺发育不良的患者常常在青春期前或青春期就诊时发现。从TA们的体态上看，基本上都是女性。
就诊的原因，都是因为月经迟迟没有来潮。这表明，其人生最初的十数年中，她们都认为自己是女性，而不是以往医生所判定的“遗传学性别”--男性。
这种病例基本上没有乳房。但是阴毛还算发育得不错，这提示血液循环中仍然有低水平睾酮的存在，也正是这些睾酮的刺激，形成了增大的阴蒂（由于图片敏感，欠奉）。
如果，睾丸完全不发育，那么，这个患者体内就会出现输卵管和卵巢，外阴也会完全呈现女孩儿的状态，只是青春期会迟迟无法到来。
对她们的治疗原则就是：
（1）切除发育不良的睾丸（这样的睾丸容易恶变）；
（2）辅助并加强她们的社会性别（女性），补充雌激素治疗；
（3）通过赠卵（用自己的子宫，采用别人的卵子），以辅助生殖手段进行生育，拥有遗传学上不是自己、但社会学上属于自己的孩子。
在切除掉发育不良的睾丸后，通常需要补充雌激素治疗。可以在第二性征发育上类似正常女性。
（2）睾丸退行综合症，又称先天隐睾症（TesticularRegressionSyndrome,CongentalAnorchia）
这样的病人，具有46,XY核型，而且确实发育出了睾丸。只是，在发育的过程中，睾丸因为一些不为人知的原因退化掉了，形成了发育上的异常。
而且，这种发育异常和睾丸退化的时间有关系。前面说过，性别决定在孕8周时基本完成，随后开始性别分化；而性别分化在孕12周时也已经基本完成。
如果睾丸在孕8周之前退化，那么性别分化的过程中就会完全没有睾丸分泌物质的存在，这样的个体会发育出整套的女性生殖系统。
如果睾丸退化的时间在孕8-12周之间，性别分化的过程中既存在一定量的睾丸物质但又并不充足，这样的个体则会形成，既存在女性生殖系统又存在男性生殖系统的表型。
如果睾丸退化发生在12周以后（一般在15周之前），这样的个体出生后会具有男性生殖系统，但是却找不到睾丸。
总结起来，上述两种情况都是因为具有46,XY核型的个体，本应发育良好的睾丸，但却无法正常发育造成。
因此，将其归类为46,XY性别决定异常。
二、46,XY性别分化异常
性别分化异常，与性别决定异常是存在区别的。
性别分化异常时，胚胎细胞中的Y染色体，确实已经正常发育出了功能良好的睾丸，这时睾丸本身具有产生睾酮、抗苗勒激素（AMH）和INLP3的能力。
但是，在产生这些物质的中间过程（比如物质合成），或是这些物质作用于靶器官的过程中（比如睾酮的受体蛋白因为变异而缺失），出现了一些问题，形成了这一类疾病。
打个比方，如果把46,XY染色体比做*委，那么其产生的睾丸就是前线总指挥部（简称“总前指”）；
如果*委的命令，没有有效地传递给总前指，那就是性别决定异常；
*委命令如果传递给了总前指，但总前指因为各种原因未能贯彻落实，那就是性别分化异常。
总前指在执行*委命令的过程中，必定要通过不同的作战单位来进行。睾丸所产生的好几种物质，就是总前指指挥落实*委命令的不同部门。
睾丸所分泌物质的合成障碍，就如同这些部门不作为。
具有高效执行力的团队基本都是一样的，而把事情搞砸的原因则各有各的不同。
睾酮合成缺乏原材料的缺乏，就有如总前指发布命令，立即对地面目标实施空中打击，可这时，却没有空*可用。
睾酮合成过程中一些酶的异常，就犹如虽有充足的战机可以起飞，却没有足够的航油和导弹来维持飞行和实施打击。
睾丸所分泌物质的作用障碍，则如同总前指发布命令：装备和后勤部门，立即给前线部队输送弹药补给。补给确实能够即时、充足地送达，但和前线的枪炮无法匹配，无法形成战斗力。
（1）雄激素的合成与作用障碍
比如，胆固醇无法转变为孕烯醇酮（合成睾酮的前体），造成原料缺乏。这样，无法开启睾酮合成的过程；
或是，P氧化还原酶的缺乏。虽然存在孕烯醇酮这些合成睾酮的原料，但是合成过程却在开启后，因为中间步骤的限制而终止。
再如，5-Alpha-还原酶的变异。尽管睾酮可以正常合成，但不能转变为效果更强的双氢睾酮（DHT），无法刺激正常男性外阴的形成。
总之，产生这类疾病的原因是，虽然有一对好睾丸，但因各种中间过程的异常，无法产生足够和有效的睾酮。（虽然有把好枪，子弹却飞不起来。）
（2）雄激素作用的缺陷
产生这类疾病的原因是，具有一对好睾丸，也能产生足够的雄激素。然并卵，因为雄激素受体的变异，无法对作用的器官产生作用。
如前面所说，虽然装备后勤部门把弹药及时、充足地补给给了前线部队，但却无法无法匹配其枪炮的型号，无法形成战斗力。
这种疾病，又称为雄激素不敏感综合症（分为完全型或部分型），比如我们开头故事中的女主（完全型雄激素不敏感综合症）。
完全型雄激素不敏感综合症的患者虽然有着和女人非常相似的外表，但是体内却有着男人一样的激素水平。
体态上与女人的不同是阴毛、腋毛的稀疏与浅淡，缺乏较深着色的乳晕以及没有子宫、输卵管以及完整的阴道。
她们也没有卵巢，取而代之的是两枚不合时宜的大睾丸，需要手术切除。
她们实在是隐藏的太深太深！
（3）*体生成素受体缺陷导致的Leydig细胞发育不良，也称LH不敏感综合征
可不要小看了这个病，人家一个case就是一篇NEJM哦。
文章中的病人时年26岁，乳房发育和月经来潮却迟迟未能来到，她有3个兄弟2个姐妹，都没有问题。就诊时，她体重57kg，身高cm，可以说很瘦了。
她有女人的嗓音，女人的外观，但是没有发育的乳房和腋毛；外阴均正常，只是阴道发育不良，只有下半段4cm。
手术之前就发现，这个病人各项性激素水平停留在幼女阶段。给她做ACTH和甲吡酮的兴奋试验后发现，尿17-羟和17-酮都明显升高；地塞米松抑制试验也发现，雄激素通路代谢产物水平下降，几乎难以测到。
所有的这些，都表明肾上腺是正常的。没有睾酮的产生，问题很可能出在性腺也就是睾丸上。
既然已知睾酮由LH刺激Leydig细胞分泌。那么，给予一种可以刺激LH释放的激素（叫做LH释放激素，LHRH），使LH水平升高，刺激Leydig细胞分泌睾酮不就可以？
于是，医生们在她体内注射LHRH。注射之后的2个小时内，LH的确成功升高，可奇怪的是睾酮水平仍然没有任何变化。
这表明，要不就是没有了Leydig细胞，要不就是Leydig细胞对LH失去了反应。
详细的查体发现，双侧腹股沟存在包块，于是进行手术，发现腹股沟的包块其实是隐匿的睾丸，大小均正常，约3×1.5cm，伴有正常的附睾和输精管。进一步剖腹探查，也没有发现子宫和卵巢。
术后的病理检查发现，Sertoli细胞是存在的，围绕在生精小管周围，但没有看到精子发育，并且看不到成熟的Leydig细胞的存在。进一步的电镜检查证实了这一结论。
上文已述，Leydig细胞，是睾丸中专司分泌睾酮（雄激素）的细胞。这个细胞的增生和复制有赖于妊娠时期LH和HCG的刺激。
一旦Leydig细胞上LH/HCG的受体出现了变异，HCG则无法对这种细胞产生作用。这种细胞就无法增值并发挥功能，难以分泌充分的睾酮促进生殖系统的分化。
因此，同样也会产生缺乏雄激素的表现。需要强调的是，这个疾病的诊断除了具有上文描述的临床、生化特点外，明确仍然依赖于病理（镜下只见正常的Sertoli细胞，而未见成熟的Leydig细胞和精子生成），当然也可以采用LHR的分子标记来辅助。
在切除了这个病人的睾丸之后，主要是治疗方式就是外源性补充雌激素，促进青春期的启动和发育。
通过阴道成形术，制作人工的阴道，以让她正常生活。
LH不敏感综合症的患者经过雌激素替代治疗之后，外表与一般的女性无异。
（4）抗苗勒激素（AMH）生成以及AMH受体异常
在睾酮刺激午非管发育成男性内生殖系统、泌尿生殖凹陷发育成男性外生殖器的同时，苗勒管系统必须退化。
这就需要睾丸中的Sertoli细胞，分泌抗苗勒激素（AMH）。
在两种情况下，苗勒氏管不会退化，会发育成输卵管和卵巢。
第一种情况是，AMH基因出现了一些变异，Sertoli细胞无法产生AMH；
第二种情况是，AMH的受体出现了变异，即使有AMH，但也无法发挥作用。
这样，就会在一位“男人”的体内，出现子宫、输卵管以及阴道的上半段。
这种病人妇产科难以见到，因为他们有着和男人一样的外观。
他们常常因为性功能障碍、不孕症或是腹股沟疝（包块里有异位的子宫和卵巢）而就诊于泌尿外科或普通外科。
治疗手段就是手术切除。不过，这种病是常染色体隐性遗传。因为这些病人常常会正常结婚。如果他们进行辅助生殖技术的要孩子，目前认为最好进行植入前诊断。
再来复习一下，具有Y染色体的“女人”
大体分为以下几类：
因此，在我们面对一个有Y染色体的“女人”时，应该具有这样的诊断思路。
可以首先判断TA体内是否存在子宫，这个很好办，多数时候一个妇科检查加上B超就能搞定。
如果有子宫，则看血液中垂体激素LH和FSH的水平：
若LH和FSH明显升高，则表明睾丸发育不良。睾丸不具有分泌充足雄激素、AMH等激素能力，血液循环中雄激素水平就很低。
这样，就不断地对垂体产生负反馈，告诉垂体，我分泌激素不够用，快多来点LH和FSH给我加油吧。
若LH和FSH水平正常，则存在持续性苗勒管综合征。为什么呢？LH和FSH正常，则表明血清中睾酮都正常。
那何以会出现子宫呢？一定是胚胎期组织对AMH不敏感。要么就是AMH不足，要么就是AMH充足但身体对AMH不敏感。
这样，就需要对AMH基因和AMH受体基因进行测序检查。
如果没有子宫，则看血液中性腺激素睾酮的水平：
若睾酮水平正常或略升高，则提示可能有以下几种情况
（1）5alpha还原酶缺乏；
（2）雄激素不敏感综合征；
（3）外生殖器发育缺陷：前尿道下裂等。
这些都是因为睾酮无法充分转变为双氢睾酮、或是睾酮无法作用到雄激素受体已经变异的组织而形成的。
若睾酮水平下降，则通过LH和FSH来进一步判断垂体功能。
如果此时LH和FSH水平也下降，则表明睾酮水平下降是因为垂体功能不全引起的，这样就要进一步寻找垂体病变的原因；
如果LH和FSH水平正常，则表明是睾丸本身出现了病变，则可能是睾丸分泌激素的Sertoli、Leydig等细胞的异常。
对于这些个体，我们应该尊重他们/她们个人的选择。
我们不再向过去一样，“以科学的名义”武断地告知“你其实是男性！外在的这些女性的表现，只不过是一种畸形”。
这也就是“男性假两性畸形”，这个诊断名称需要更改的第三个原因。
改成“46,XY性发育异常疾病”，避免了以往以科学为名的强加于人，以便于这些个体根据具体情况，更自由地选择自己的社会性别，完全像正常地男性或女性一样生活。
这是科学的进步，也是社会的温情！
来源肖祯医生
