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皮肤的复杂性决定了皮肤“类器官”的高难度，最新的研究《natureprotocols》（影响因子：13.）报道显示，人类多能干细胞培育出来的皮肤“类器官”更接近真实的人类皮肤，不仅具有完整的皮肤结构，就连毛囊、皮脂腺，神经回路都能完整复刻，这对皮肤疾病建模研究与皮肤烧伤的移植治疗，意义重大。
皮肤作为人体的最大器官，是人体的一道万里长城，起着非常重要的防御作用，同时还具有着温度调节和感受外界刺激的功能。
皮肤中的感觉神经能够感受到触摸、疼痛、冷与热的信息，它在人体机能中发挥着重要作用，也正是因为皮肤的复杂与重要性，想要再生出功能完全相似的皮肤组织变得难上加难。
小鼠是研究皮肤发育和疾病的常见模型，但小鼠与人类皮肤之间仍然存在巨大差异，例如伤口闭合机制等，这让临床转化迟迟难以取得进展。
近日，《natureprotocols》杂志上发布的一篇文章显示，该项研究可以尽量减少使用动物模型，他们利用人类多能干细胞技术成功诱导出皮肤“类器官”，且拥有完整的皮肤组织结构，甚至包括皮肤上的毛囊与皮脂腺，神经回路等都清晰可见。这项开发出完整人体皮肤模型的新方法，将为皮肤病研究与临床皮肤移植手术带来新的机遇。
△从人类多能干细胞中产生和表征有毛皮肤类器官
01
干细胞衍生皮肤“类器官”
更逼真、实用
说到皮肤“类器官”，其实已经早有研究，但以往的皮肤类器官可能不具备毛囊等更复杂的皮肤结构，重建皮肤及其相关结构（如毛囊和皮脂腺）一直被视为难度极高的生物医学挑战。
研究人员首先确定培养条件下诱导多能干细胞（hPSC）分化为表面外胚层和颅神经嵴细胞，这些细胞分别在每个类器官单元中产生表皮和真皮。
在培育了60天后，皮肤类器官开始产生毛囊，天左右，皮肤类器官已经能够达到完全的复杂性，包含了分层的皮肤层、色素沉着的毛囊、皮脂腺、默克尔细胞和感觉神经元，这与妊娠18周胎儿的皮肤组织的细胞组成和结构类似。
△皮肤类器官模型中体外皮肤器官发生的时间线，妊娠第18周左右达到完全分层的皮肤，并长出胎毛
研究人员借鉴先前在小鼠耳类器官上取得的成功经验，将多能干细胞的3D聚集体引导到神经上皮中，通过使用转化生长因子和重组骨形态的组合来诱导细胞聚集体中表面外胚层发育，此外，还通过激活成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路来抑制BMP信号通路诱导基板发育。
最后，研究者们发现，表皮类器官形成了表皮和真皮，还产生了类似于真正的小鼠毛囊的毛囊，其中包含皮脂腺（产生皮脂的腺体）和一个带有默克尔细胞（触觉细胞）和活化T细胞核因子1(NFATC1)+毛囊的隆起区域干细胞样细胞。
△hPSC衍生的皮肤类器官模型结构（皮肤类器官形成一个球形囊肿，其中毛干向内向充满液体的核心发芽，毛球从囊肿表面向外突出）
更让研究人员惊讶的是，他们还在皮肤类器官中观察到了脂肪细胞、感觉神经元、雪旺细胞和黑色素细胞，并能够在人类皮肤的适当空间组织中发育。
这些不同细胞类型出现的时间模拟了正常的人类发育，也披露了生成人体皮肤类器官中的更多细节，为皮肤病的建模研究与皮肤烧伤的移植治疗，提供了更有意义的内容。
△分化过程中发育的皮肤类器官的形态
02
皮肤“类器官”为
皮肤烧伤、疾病建模提供益处
皮肤“类器官”的研究当然不只是发现了可以替代皮肤组织的新方法。研究者们发现，在皮肤培养的最后阶段，类器官中形成的皮肤基底角质可形成细胞层分化为所有皮肤层：棘状、颗粒状和角质层。
因此，研究者们认为，皮肤类器官早期发育期间基因表达水平和信号通路的变化，将为人类皮肤发育提供巨大的洞察力，可用于研究人类皮肤和毛囊的早期发育。
另外，皮肤类器官本身也是一种有用的疾病模型，比如常见的湿疹、痤疮，甚至是严重的皮肤癌等皮肤疾病，类器官的发生发展过程，将为这部分皮肤病的发病机制有更全面、更细致的研究方法。
当然，皮肤类器官也可以用于感染因子（例如人乳头瘤病毒）、炎症因子（例如细胞因子或趋化因子）或各种类型的药物进行治疗。这将有助于更好地了解感染、免疫反应和药物反应的机制。
因此，皮肤类器官将有利于追踪疾病的发生和进展，筛选药物开发的新靶点和测试对药物的反应，甚至治疗疾病。
而用于皮肤重建和伤口愈合，可以说是更显而易见的益处，类器官可用于因皮肤或支持性组织丢失而需要皮肤移植的患者，比如常见的烧伤，创建皮肤类器官以改善受损皮肤，而无需异种移植。
随着干细胞技术的蓬勃发展，皮肤类器官的培养系统还在不断发展，依然需要进一步完善，干细胞再生技术也不止在皮肤类器官中大展拳脚，更在多种人类“类器官”中取得了突破性成绩，比如人胰岛类器官、肝脏类器官、心脏类器官等等，相信随着干细胞技术的不断精进与突破，未来将给人类医学带来更多惊喜。
Writeinthelast
写在最后
人类诱导多能干细胞衍生出的皮肤“类器官”可不仅是复刻出可替代真实皮肤组织这么简单，它更在疾病建模、药物筛选、开发新靶点，甚至治疗疾病上有更多的益处，意义深远。而干细胞技术的发展将不止步于此，为解除人类更多疾病痛苦而不懈努力。
参考文献：
JiyoonLee,WouterHvanderValk,et,al.Generationandcharacterizationofhair-bearingskinorganoidsfromhumanpluripotentstemcells.DOI:10./s---y